抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价体系的探索

来源

《药学学报》

作者

黄龙舰，赵春阳，冯新红，兰嘉琦，唐婧姝，王庆利，彭英

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所

国家药品监督管理局药品审评中心

清华大学医院神经内科

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是引发老年人痴呆的最常见的神经退行性疾病。目前，AD的发病机制尚不明确，已上市的药物全部为对症治疗药物，无法延缓或逆转疾病的进程，同时在研药物面临严峻的临床转化难题。因此，围绕AD展开新药研发，解决未被满足的临床需求具有重大的社会意义和经济价值。本文结合了近年来国内外抗AD药物的研发进展，主要从动物模型和药效评价指标两个方面对抗AD药物非临床药效学评价体系进行归纳总结，以期为抗AD药物的非临床开发提供参考。

关键词

阿尔茨海默病；动物模型；行为学检测；非临床药效学评价体系；新药研发

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正文

_阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）又称老年痴呆，是引发老年人认知障碍的最常见原因。其主要临床症状为不断减退的记忆功能，并伴有语言、判断、情感、行为等方面的改变，严重影响患者的日常生活。随着人口老龄化的不断加剧，预计到年，全球的AD患者将达到1.15亿，这将为家庭和社会带来沉重的经济负担[1]。目前，AD的发病机制尚不明确，研究认为可能与β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）沉积、Tau蛋白异常修饰、神经细胞凋亡、突触丢失、氧化应激和神经炎症等因素密切相关。现阶段，临床上用于治疗AD的药物多以胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR）阻断剂为主，然而这类药物仅能缓解部分症状，无法改善AD的病理进程。靶向Aβ和Tau的疗法虽然在动物实验中表现出了诱人的开发前景，却在临床试验中屡屡碰壁，面临严峻的转化难题。因此，明确AD的发病机制，寻找有效的治疗手段解决未被满足的临床需求，具有重大的社会意义和经济价值，已成为国内外医学研究的重点课题。药物非临床研究是新药开发的重要阶段，是评价受试药物安全性和有效性的基础工作。药物非临床研究结果的准确性和可靠性不仅影响临床试验的获批准入，更对提高临床转化成功率和降低临床研究风险起到了关键作用。然而，在当前的药物非临床药效学研究中，存在诸多动物模型和评价方法学上的缺陷，为临床转化埋下了隐患。为此，本文结合了近年来国内外抗AD药物的研发进展，主要从动物模型和药效评价指标两个方面对抗AD药物非临床药效学评价体系进行归纳总结，以期为抗AD药物的非临床开发提供参考。

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抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价模型的建立与选择

考虑到AD复杂的发病机制和临床表现，理想的动物模型首先应该贴合临床实际，其次，还要兼备稳定、易得、经济、便于评价等特点。当前在抗AD药物的非临床研究中，常用的动物模型主要包括转基因动物模型、自发性衰老动物模型、人工损伤性动物模型以及低等模式动物模型等。此外，作为对传统动物模型的重要补充，近年来出现的体外诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells,iPSCs）模型也越来越多地受到了人们的


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